Home » Verso una definizione personalizzata della prognosi nelle neoplasie mieloproliferative Philadephia-negative
Verso una definizione personalizzata della prognosi nelle neoplasie mieloproliferative Philadephia-negative
La complessità biologica delle neoplasie mieloproliferative (NMP) croniche Philadelphia-negative ha portato alla progettazione di modelli prognostici integrati clinico-molecolari, che oggi sono già di uso comune nei pazienti con mielofibrosi primaria (MFP). Nella policitemia vera (PV) e nella trombocitemia essenziale (TE) le mutazioni dei geni dello splicing potrebbero avere un ruolo sfavorevole, tuttavia l’analisi di sequenziamento genico non è ancora raccomandata di routine in queste malattie.
La mielofibrosi secondaria (MFS) a PV e TE è un’entità distinta rispetto alla MFP, pertanto l’outcome va definito tramite il modello MYSEC-PM (Myelofibrosis SECondary-Prognostic Model). Nella MF, la selezione dei pazienti potenzialmente candidati al trapianto di cellule staminali allogeniche o che potrebbero beneficiare di un precoce shift terapeutico si basa su un approccio personalizzato.
Tutte le neoplasie mieloproliferative (NMP) comprendono la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (TE) e la mielofibrosi primaria (MFP). I pazienti affetti da PV e TE possono evolvere in mielofibrosi secondaria (MFS). La sopravvivenza globale è diversa tra le differenti NMP e per una corretta gestione clinica del singolo paziente vanno applicati specifici score prognostici.
I modelli prognostici convenzionali si basano su parametri derivati dalla «pratica clinica quotidiana», come i dati demografici o i valori dell’esame emocromocitometrico.
Tuttavia, la complessità biologica delle NMP, la scoperta di specifici background genetici/molecolari e la sempre maggiore diffusione delle tecniche di NGS (Next Generation Sequencing) hanno portato allo sviluppo di modelli prognostici integrati, in grado di fornire una definizione migliore dell’outcome, specialmente nel caso della MF. Le NPM presentano inoltre un rischio di trasformazione in fase blastica (BP, blast phase), associata ad una prognosi estremamente sfavorevole. Il rischio di trasformazione in BP nella NMP dipende dal sottotipo: nella prima decade della malattia, il tasso di evoluzione è pari al 10-20% nella MFP e pari al 3% e all’1% nella PV e nella TE, rispettivamente.
Sopravvivenza globale
Lo score IPSET (International Prognostic Score for ET) prende in considerazione come fattori di rischio per la OS: età di almeno 60 anni (2 punti), conta leucocitaria ≥ 11×10^9/L (1 punto) e storia di trombosi (1 punto). Le classi di rischio così identificate risultano 3. Il modello è in grado anche di predire il rischio di trombosi. Lo stato delle mutazioni driver non sembra avere un impatto sulla sopravvivenza nella TE.
In confronto ai casi con basso rischio (punteggio totale 0, OS non raggiunta), i pazienti classificati come rischio intermedio (punteggio 1-2) hanno una OS mediana di 24,5 anni, mentre i pazienti ad alto rischio (punteggio 3-4) hanno una OS mediana di 13,8 anni.
Nel caso della PV, il modello IWG-MRT (International Working Group-Myeloproliferative neoplasms Research and Treatment) comprende 3 categorie di rischio (bassa, intermedia e alta) e combina i seguenti fattori: età di almeno 67 anni (5 punti), età compresa tra 57 e 66 anni (2 punti), conta leucocitaria di almeno 15×10^9/L (1 punto).
Gli score MIPSS-PV e MIPSS-ET (Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System for PV or ET) sono modelli prognostici recentemente proposti e di tipo integrato clinico-molecolare, che hanno evidenziato il potenziale ruolo sfavorevole delle mutazioni dei geni dello splicing nella PV e nella TE.
Numerosi studi hanno indagato la rilevanza di diverse caratteristiche cliniche e molecolari durante il decorso della PV o della TE, come fattori predittivi di evoluzione a MFS.
La tabella sottostante riassume le variabili associate ad aumentato rischio di MF post-PV o TE.
Ad oggi, il modello prognostico maggiormente utilizzato alla diagnosi di MFP è l’International Prognostic Scoring System (IPSS), mentre il Dynamic IPSS (DIPSS) è applicabile in qualsiasi momento durante il follow-up. Questi score si basano su parametri demografici e dati di laboratorio quali: età > 65 anni, Hb < 10 g/dL, leucociti > 25×10^9/L, blasti circolanti ≥1% e presenza di sintomi costituzionali. Successivamente, il DIPSS è stato integrato con dati citogenetici per creare il modello DIPSS-plus.
Per i pazienti di età ≤70 anni, potenzialmente eleggibili al trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) è stato sviluppato un modello integrato MIPSS70 (Molecular enhanced International Prognostic Score System), che affianca alle variabili cliniche il background molecolare, in particolar modo le mutazioni high molecular risk (HMR: ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2). La revisione di tale modello ha portato allo sviluppo del MIPSS70-plus v2.0, che include nelle mutazioni HMR anche U2AF1Q157.
Più recentemente, è stato realizzato lo score GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System), esclusivamente basato su variabili citogenetiche e molecolari. L’accuratezza prognostica del GIPSS è stata prospettata paragonabile a quella del MIPSS70-plus.
VHR:Very High Risk (anomalia singola/multipla di -7,i(17q),inv(3)/3q21,12p-/12p11.2,11q-/11q23, + 21, o altra trisomia autosomica eccetto + 8/9); UF:Unfavourable (anomalie cromosomiche eccetto VHR o esclusivamente 13q-, + 9,20q-, traslocazione/duplicazione del cromosoma 1 o alterazione dei cromosomi sessuali incluso l’Y).
Recenti studi hanno dimostrato che la MFS si differenzia dalla MFP non solo nelle caratteristiche cliniche e molecolari, ma anche in termini di prognosi: i modelli prognostici convenzionali sviluppati per la MFP si sono dimostrati non adatti a predire la sopravvivenza nei pazienti con MFS. Di conseguenza, risultava di fondamentale importanza avere a disposizione informazioni specifiche e dettagliate sulla MFS. Per questo motivo, nel 2014 è nata una collaborazione internazionale tra 16 Paesi in Europa e negli Stati Uniti, che ha dato origine al progetto Myelofibrosis SECondary to PV and ET (MYSEC). Il database originale ha raccolto retrospettivamente dati di 781 pazienti con diagnosi di MF post-PV e TE per sviluppare il modello integrato MYSEC-PM (Myelofibrosis SECondary-Prognostic Model).
Il modello MYSEC-PM (Myelofibrosis SECondary-Prognostic Model) prende in considerazione:
Hb < 11 g/dL (2 punti)
Blasti ≥ 3% (2 punti)
CALR non mutato (2 punti)
Conta piastrinica < 150 x 10^9/L (1 punto)
Presenza di sintomi costituzionali (1 punto)
Il rischio correlato all’età è stato calcolato come 0,15 punti per anno
4 categorie di rischio MYSEC-PM:
Basso (punteggio < 11)
Intermedio-1 (11 ≤ punteggio < 14)
Intermedio-2 (14 ≤ punteggio < 16)
Alto (punteggio ≥ 16)
Informazioni sull’impatto di mutazioni di geni mieloidi non driver sulla sopravvivenza nella MFS sono limitate. Le mutazioni TP53 sembrano essere di impatto particolarmente sfavorevole.
Le più recenti linee guida europee raccomandano il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche in pazienti giovani fit con sopravvivenza inferiore a 5 anni come definita dai modelli specifici per la definizione della prognosi nella MFP e MFS. Tuttavia, sta diventando sempre più evidente che, visti la complessità biologica della MF e i tassi significativi di mortalità e morbilità trapiantologiche, la selezione dei pazienti debba essere effettuata in base all’integrazione di più parametri oltre all’età e allo score prognostico.
Un esempio di modello integrato è quello proposto da Gagelmann et al, il Myelofibrosis Transplant Scoring System (MTSS), con lo scopo di predire l’outcome post-procedura al momento dell’indicazione al trapianto allogenico. Il MTSS può essere applicato ai pazienti affetti sia da MFP che da MFS e prende in considerazione la presenza della mutazione di ASXL1 e l’assenza di CALR/MPL, oltre a parametri clinici convenzionali.
Nel corso degli ultimi anni, la conoscenza sempre più approfondita della patogenesi e della biologia molecolare delle NMP ha ampliato e migliorato la definizione della prognosi di queste patologie. Ad oggi, l’inclusione dei dati molecolari nei modelli di sopravvivenza è ben consolidata e raccomandata nella MFP, mentre nei pazienti con diagnosi di PV e TE le evidenze sono ancora preliminari. In merito alla MFS, crescenti evidenze dimostrano sostanziali differenze in termini clinici e prognostici rispetto alla MFP, pertanto è essenziale monitorare i pazienti affetti da PV e TE per possibili segni di evoluzione e definire l’outcome post-trasformazione in MFS tramite un modello ad hoc, il MYSEC-PM.
L’implementazione nella pratica clinica dei diversi modelli integrati per la stima della prognosi permetterà sempre di più l’applicazione di un approccio personalizzato ai pazienti affetti da NMP.
Mora B, Passamonti F. Towards a Personalized Definition of Prognosis
in Philadelphia‑Negative Myeloproliferative Neoplasms. Curr Hematol Malig Rep. 2022;17(5):127-139
Home » Verso una definizione personalizzata della prognosi nelle neoplasie mieloproliferative Philadephia-negative
Verso una definizione personalizzata della prognosi nelle neoplasie mieloproliferative Philadephia-negative
La complessità biologica delle neoplasie mieloproliferative (NMP) croniche Philadelphia-negative ha portato
alla progettazione di modelli prognostici integrati clinico-molecolari, che oggi sono già di uso comune nei pazienti con mielofibrosi primaria (MFP). Nella policitemia vera (PV) e nella trombocitemia essenziale (TE) le mutazioni dei geni dello splicing potrebbero avere un ruolo sfavorevole, tuttavia l’analisi di sequenziamento genico non è ancora raccomandata di routine in queste malattie.
La mielofibrosi secondaria (MFS) a PV e TE è un’entità distinta rispetto alla MFP, pertanto l’outcome va definito tramite il modello MYSEC-PM (Myelofibrosis SECondary-Prognostic Model). Nella MF, la selezione dei pazienti potenzialmente candidati al trapianto di cellule staminali allogeniche o che potrebbero beneficiare di un precoce shift terapeutico si basa su un approccio personalizzato.
Tutte le neoplasie mieloproliferative (NMP) comprendono la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (TE) e la mielofibrosi primaria (MFP). I pazienti affetti da PV e TE possono evolvere in mielofibrosi secondaria (MFS). La sopravvivenza globale è diversa tra le differenti NMP e per una corretta gestione clinica del singolo paziente vanno applicati specifici score prognostici.
I modelli prognostici convenzionali si basano su parametri derivati dalla «pratica clinica quotidiana», come i dati demografici o i valori dell’esame emocromocitometrico.
Tuttavia, la complessità biologica delle NMP, la scoperta di specifici background genetici/molecolari e la sempre maggiore diffusione delle tecniche di NGS (Next Generation Sequencing) hanno portato allo sviluppo di modelli prognostici integrati, in grado di fornire una definizione migliore dell’outcome, specialmente nel caso della MF. Le NPM presentano inoltre un rischio di trasformazione in fase blastica (BP, blast phase), associata ad una prognosi estremamente sfavorevole. Il rischio di trasformazione in BP nella NMP dipende dal sottotipo: nella prima decade della malattia, il tasso di evoluzione è pari al 10-20% nella MFP e pari al 3% e all’1% nella PV e nella TE, rispettivamente.
Sopravvivenza globale
VHR: Very High Risk (anomalia singola/multipla di -7,i(17q),inv(3)/3q21,12p-/12p11.2,11q-/11q23, + 21, o altra trisomia autosomica eccetto + 8/9);
UF: Unfavourable (anomalie cromosomiche eccetto VHR o esclusivamente 13q-, + 9,20q-, traslocazione/duplicazione del cromosoma 1 o alterazione dei cromosomi sessuali incluso l’Y).
Recenti studi hanno dimostrato che la MFS si differenzia dalla MFP non solo nelle caratteristiche cliniche e molecolari, ma anche in termini di prognosi: i modelli prognostici convenzionali sviluppati per la MFP si sono dimostrati non adatti a predire la sopravvivenza nei pazienti con MFS.
Di conseguenza, risultava di fondamentale importanza avere a disposizione informazioni specifiche e dettagliate sulla MFS. Per questo motivo, nel 2014 è nata una collaborazione internazionale tra 16 Paesi in Europa e negli Stati Uniti, che ha dato origine al progetto Myelofibrosis SECondary to PV and ET (MYSEC). Il database originale ha raccolto retrospettivamente dati di 781 pazienti con diagnosi di MF post-PV e TE per sviluppare il modello integrato MYSEC-PM (Myelofibrosis SECondary-Prognostic Model).
Il modello MYSEC-PM (Myelofibrosis SECondary-Prognostic Model) prende in considerazione:
4 categorie di rischio MYSEC-PM:
Informazioni sull’impatto di mutazioni di geni mieloidi non driver sulla sopravvivenza nella MFS sono limitate. Le mutazioni TP53 sembrano essere di impatto particolarmente sfavorevole.
Le più recenti linee guida europee raccomandano il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche in pazienti giovani fit con sopravvivenza inferiore a 5 anni come definita dai modelli specifici per la definizione della prognosi nella MFP e MFS.
Tuttavia, sta diventando sempre più evidente che, visti la complessità biologica della MF e i tassi significativi di mortalità e morbilità trapiantologiche, la selezione dei pazienti debba essere effettuata in base all’integrazione di più parametri oltre all’età e allo score prognostico.
Un esempio di modello integrato è quello proposto da Gagelmann et al, il Myelofibrosis Transplant Scoring System (MTSS), con lo scopo di predire l’outcome post-procedura al momento dell’indicazione al trapianto allogenico. Il MTSS può essere applicato ai pazienti affetti sia da MFP che da MFS e prende in considerazione la presenza della mutazione di ASXL1 e l’assenza di CALR/MPL, oltre a parametri clinici convenzionali.
Nel corso degli ultimi anni, la conoscenza sempre più approfondita della patogenesi e della biologia molecolare delle NMP ha ampliato e migliorato la definizione della prognosi di queste patologie.
Ad oggi, l’inclusione dei dati molecolari nei modelli di sopravvivenza è ben consolidata e raccomandata nella MFP, mentre nei pazienti con diagnosi di PV e TE le evidenze sono ancora preliminari.
In merito alla MFS, crescenti evidenze dimostrano sostanziali differenze in termini clinici e prognostici rispetto alla MFP, pertanto è essenziale monitorare i pazienti affetti da PV e TE per possibili segni di evoluzione e definire l’outcome post-trasformazione in MFS tramite un modello ad hoc, il MYSEC-PM.
L’implementazione nella pratica clinica dei diversi modelli integrati per la stima della prognosi permetterà sempre di più l’applicazione di un approccio personalizzato ai pazienti affetti da NMP.
in Philadelphia‑Negative Myeloproliferative Neoplasms. Curr Hematol Malig Rep. 2022;17(5):127-139
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10052333/