“La mastocitosi sistemica è una patologia rara; ciò che la rende ancor più rara è che non sempre ci pensiamo. Laddove il nostro intuito può essere fallace, le indagini molecolari potrebbero tornarci utili.
I mastociti (MC) sono cellule mieloidi residenti in vari organi e rappresentano le uniche cellule emopoietiche mature ad esprimere il KIT; la loro crescita e regolazione è pertanto svolta dallo stem cell factor. È interessante notare che almeno un terzo di tutti i pazienti con ISM e praticamente tutti i pazienti con AdvSM mostrano un coinvolgimento mieloide e/o linfoide multilineare dell’ematopoiesi dimostrato dalla presenza della mutazione KIT D816V di cellule emopoietiche diverse dalle MC. Questa osservazione suggerisce che l’acquisizione di tale mutazione possa verificarsi in un progenitore ematopoietico pluripotente precoce e supporta un’origine clonale comune.
Non stupisce pertanto che altre mutazioni, rilevate in diverse neoplasie mieloidi e che coinvolgono geni codificanti per molecole di signaling (CBL, KRAS o NRAS), fattori di trascrizione (RUNX1), regolatori epigenetici (ASXL1, DNMT3A, EZH2 o TET2), fattori di splicing (SRSF2, SF3B1 , o U2AF1), siano state riscontrate nei pazienti affetti da SM, in particolare in coloro con SM-AHN.
L’impatto delle mutazioni in alcuni di questi geni sulla prognosi dei pazienti con AdvSM è noto, il ruolo che esse possano avere nella diagnosi non del tutto chiaro. In questa review viene descritto il ruolo che questi marcatori molecolari possono avere nella evoluzione patogenetica e nella definizione prognostica e diagnostica della SM.”
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Impatto clinico e possibili APPLICAZIONI di marcatori molecolari, varianti genetiche e analisi citogenetiche nella mastocitosi: status 2022
Commento a cura della Dott.ssa Novella Pugliese
Background
Nei pazienti con mastocitosi cutanea o con mastocitosi sistemica indolente (SM), diverse mutazioni attivanti il gene KIT agiscono come marcatori molecolari chiave nello sviluppo della malattia. Negli adulti, la mutazione KIT p.D816V è fino ad ora la mutazione driver maggiormente prevalente, mentre altre mutazioni in KIT sono state rilevate in circa il 40% dei bambini. Nella SM in stadio avanzato, inclusa la SM aggressiva, nella SM associata a neoplasia ematologica e nella leucemia mastocitaria, sono state individuate mutazioni somatiche in altri geni quali SRSF2, JAK2, RUNX1, ASXL1 o RAS. Questi driver di malattia sono stati rilevati di frequente nella SM associata a neoplasia ematologica, in particolar modo nei pazienti di sesso maschile.
Inoltre, la alfa-triptasemia ereditaria (HαT) è stata identificata come tratto genetico, maggiormente prevalente nei pazienti con SM rispetto agli individui sani.
Sulla base di queste conoscenze, è stato proposto un algoritmo diagnostico nel quale marcatori genetici, insieme a criteri clinici e istopatologici, vengono analizzati per formulare la diagnosi e la prognosi in pazienti con SM.
Caratteristiche di malattia
- La mastocitosi rappresenta un gruppo eterogeneo di neoplasie caratterizzate da espansione clonale e accumulo di mastociti (MC) in uno o più organi sistemici, normalmente a livello della cute e del midollo osseo, ma anche a carico del sistema gastrointestinale, del fegato, della milza e dei linfonodi.
- L’OMS nel 2016 ha classificato la mastocitosi in mastocitosi cutanea, principalmente presente in pazienti pediatrici, e mastocitosi sistemica (SM), più frequentemente diagnosticata negli adulti.
- Clinicamente la mastocitosi comprende sia forme indolenti che forme avanzate di malattia.
Età e sessoProfilo genetico, epigenetico e citogenetico
- La maggior parte dei pazienti con mastocitosi (>90%) possiede una mutazione puntiforme acquisita nel gene KIT, che porta a un’attivazione aberrante dei recettori per KIT e di conseguenza a una iper-attivazione dei pathway a valle, che causano proliferazione e sopravvivenza dei MC.
- Nei casi di SM in pazienti adulti, la mutazione più comune del gene KIT è la p.D816V (>80% dei casi), mentre si ritrova solo nel 30% delle mastocitosi pediatriche.
Altri tipi di mutazioni, oltre alla p.D816V, si ritrovano frequentemente nella SM avanzata. Questo tipo di lesioni «non-KIT», normalmente, ma non sempre, hanno un impatto negativo sulla prognosi di malattia. Esse si dividono in due classi:α-triptasemia ereditaria
Di seguito una proposta di algoritmo diagnostico, per pazienti adulti con sospetto di SM:
*>20 ng/mL se altre cause di aumento di BAT con HaT sono state escluse
AHN: Associated hematological neoplasm; BST, baseline serum tryptase, BM, midollo osseo; ASO-qPCR, allele-specific quantitative PCR; ddPCR, droplet digital PCR; FISH, fluorescence in situ hybridization; HaT, hereditary alpha-tryptasemia; MCAS, MC activation syndrome; MIS, mastocitosi cutanea; NGS, next-generation sequencing; SSM, smoldering SM.
Conclusioni
Bibliografia
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